Diagnostic

Definiţie clinică 

Neurofibromatoza tip 1 (NF1), numită şi boala von Recklinghausen este una din cele mai frecvente boli genetice. Manifestările constante ale bolii sunt petele tegumentare de culoarea cafelei cu lapte (numite, obişnuit, pete café-au-lait) .. Tumorile cutanate situate de-a lungul nervilor periferici numite neurofibroame. Manifestările bolii sunt foarte variabile de la un bolnav la altul atât ca diversitate (de la forme monosimptomatice la forme cu manifestări plurisistemice) cât şi ca severitate (de la forme minore la forme extrem de severe).

Boala este cunoscută de foarte mult timp fiind descrisă prima oară de către Tiselius în 1793 şi apoi de către von Recklinghausen în 1882.

În afara acestui tip clasic de neurofibromatoză s-au mai descris în ultimii ani şi alte 6 tipuri „atipice” de boală.

Frecvenţa bolii în populaţie (prevalenţa) este de 1 la 3000-4000 de persoane. Sunt afectate toate populaţiile indiferent de rasă şi sex.

Aspecte genetice 

Este o boală autozomal dominantă cu un grad mare de variabilitate în expresia clinică. Tabloul clinic este diferit în interiorul aceleiaşi familii, de la o familie la alta şi chiar la acelaşi individ în perioade diferite de viaţă.

Peste 50% din cazurile de NF se datorează unei mutaţii noi (de novo).

Gena NF1 a fost clonată la nivelul braţului lung al regiunii centromerice a cromozomului 17 (17q11.2) şi caracterizată ca şi proteină Ras-GAP (GTPase-activating protein); produsul genei este neurofibromina, un peptid care stimulează hidroliza intrinsecă a guanozinei trifosfat şi care acţionează ca şi supresor tumoral (pierderea completă a neurofibrominei prin mutaţii somatice se observă în forma tumorală a NF1).

Deleţiile largi ale acestei gene sunt frecvente şi pot fi detectate prin FISH; aceşti pacienţi pot avea alte semne adiţionale şi mai multe pete café-au-lait comparativ cu alţi pacienţi cu NF1. Mutaţiile liniei germinale în una din alelele neurofibrominei poate cauza proliferarea tegumentului (pete café-au-lait) sau a celulelor Schwann (neurofibroame).

Semne clinice 

Semnele clinice esenţiale pentru diagnostic sunt: neurofibroame multiple; pete café-au-lait; noduli Lisch.

Tabloul clinic: rareori debut de la naştere; petele apar în 80% din cazuri la vârsta de 1 an iar până la vârsta de 4 ani apar la 100% din cazuri; diagnosticul este susţinut de prezenţa a cel puţin 6 sau mai multe pete de cel puţin 1,5 cm. diametru (la copil, 5 pete de cel puţin 0,5 cm.); pistruii axilari (mai rar inghinali şi perineali) sunt deseori un semn cheie pentru diagnostic; ei apar, de regulă, după vârsta de 3 ani; tumorile benigne se dezvoltă din sistemul nervos periferic fiind constituite din matrix extracelular, celule Schwann-like, fibroblaşti, celule mastoidiene, celule endoteliale, celule perineurale; cel mai frecvent ele apar sub forma unor neurofibroame cutanate mici care cresc apoi sub forma unor noduli pigmentaţi moi; uneori neurofibroamele sunt de tip plexiform etalate de-a lungul unui traiect nervos;

rareori, neurofibroamele sunt mari şi apar de la naştere sau în prima copilărie; nodulii Lisch (hamartoamele pigmentate ale irisului) apar după 6 ani la 95% din cazuri şi după 20 ani la 100%.

Trăsături ocazionale: tumorile cerebrale (gliom, astrocitom, meningiom, neurofibrom) apar la 5-10% din cazuri; macrocefalie, hidrocefalie, statură mică moderată; convulsii şi anomalii EEG la 20%; deficitul mintal cu disabilităţi la învăţătură, hiperactivitate, tulburări de vorbire (50%), cefalee; hipertensiune arterială (feocromocitom, stenoza arterei renale); scolioză, încurbare hipoplastică a membrelor inferioare cu pseudoartroză la naştere, leziuni osoase cu osteoscleroză localizată, fuziuni costale, spina bifida, absenţa rotulei, dislocare de radius sau ulnă, hipertrofie locală, deformarea pediculilor vertebrali, displazia aripii sfenoidale; nevi cutanaţi, nevi verucoşi, lipoame, angioame, neurofibroame renale, stomacale, cardiace, linguale, sau la nivelul vezicii urinare; glaucom, ptoză palpebrală, opacitate corneană, melanom al irisului cu potenţial malign;

Criterii de diagnostic pentru NF1 stabilite de NIH (National Institute of Health ):

Pentru diagnostic se cere prezenţa a două din următoarele 7 semne:

1) minimum 6 pete café-au-lait de cel puţin 0,5 cm înainte de pubertate şi 1,5 cm. după pubertate;

2) pistrui axilari sau inghinali;

3) cel puţin 2 neurofibroame cutanate sau unul plexiform;

4) cel puţin 2 noduli Lisch;

5) o leziune scheletică specifică;

6) un gliom optic;

7) un părinte sau un frate afectat;

Cronologia apariţiei simptomelor este extrem de variabilă de la un bolnav la altul:

• la naştere sunt prezente, de regulă, doar petele café-au-lait, dar pot fi prezente, rareori, şi glaucomul congenital, pseudartroza şi neurofibroamele plexiforme;

• în prima şi a doua copilărie pot apărea tumorile cerebrale, în special glioamele optice, neurofibroamele cutanate, scolioza, disabilităţile de învăţare, retardul mintal, tulburări de comportament; glioamele optice apar cu o frecvenţă de 15%, determinând pierderea vederii sau sindrom diencefalic la peste 5% din pacienţi; tot în această perioadă pot apărea neurofibroame paraspinale cervicale.

• degenerarea malignă a tumorilor apare cu o frecvenţă de 6% – 15%, după prima decadă de viaţă;

• nodulii Lisch apar la 25% din pacienţii sub 6 ani şi în proporţie de peste 90% la pacienţii cu vârstă înaintată;

• la pubertate pot apărea noi neurofibroame cutanate sau cu alte localizări care nu au fost prezente până la această vârstă, cu o exacerbare a dimensiunilor;

• postpubertal, la 85% din femei apar neurofibroamelor areolare;

• în timpul gravidităţii se poate produce o exacerbare a tumorilor dar nu constant.

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic 

Diagnosticul se face, de regulă, exclusiv pe baza semnelor clinice; sunt utile, în unele cazuri: CT sau RMN cranian; audiometria; EEG;

Diagnosticul molecular este uşor de efectuat din punct de vedere tehnologic dar practic nu se face deoarece există o largă varietate de mutaţii (gena neurofibrominei este „largă”). În cazul în care este necesar diagnosticul prenatal, sunt de ajutor fie analiza linkage fie analiza mutaţiei genice. Pentru familiile cu unul sau mai mulţi afectaţi, analiza linkage este utilă pentru identificarea purtătorilor genei NF1 anormale. Cazurile sporadice se pretează la analiza directă a mutaţiei.

Sfat genetic 

Gena NF1 se transmite după modelul autozomal dominant, având expresivitate extrem de variabilă. Gradul crescut de expresivitate variabilă al mutaţiei şi natura progresivă a NF1 trebuie luate în consideraţie atât pentru a utiliza schema patogenetică corespunzătoare cât şi pentru acordarea sfatului genetic.

În situaţia în care un părinte este afectat riscul de recurenţă este de 50% pentru fiecare descendent.

Mai mult de jumătate din cazurile de NF se datorează unei mutaţii noi (de novo) situaţie în care părinţii copilului afectat sunt sănătoşi dar copilul va transmite boala urmaşilor lui după modelul autozomal dominant.

În cazul identificării prenatale a mutaţiei, având în vedere variablitata intrafamilială crescută a bolii, adesea este dificilă consilierea întreruperii sarcinii (mai mult de jumătate din feţii care prezintă gena NF1 nu vor avea nici o expresie cutanată a bolii, chiar dacă în familie există cazuri severe).

Diagnostic prenatal 

În formele familiale, după ce mutaţia familiei a fost pusă în evidenţă prin metode de biologie moleculară, studiul ADN fetal este posibil, teoretic, fie prin metoda indirectă (analiza linkage), fie prin analiza mutaţiei genice. În familiile cu unul sau mai mulţi afectaţi, analiza linkage este utilă pentru identificarea purtătorilor genei NF1 anormale şi stabilirea diagnosticului predictiv.

Evoluţie şi prognostic 

Majoritatea indivizilor afectaţi au o evoluţie benignă. Neurofibroamele apar foarte rar în copilărie şi mai rar la cei sub 6 ani. Acestea pot creşte în număr la pubertate, în timpul gravidităţii, şi între 50-70 de ani.

Complicaţiile neurofibromatozei se împart în:

• structurale: macrocefalie, hipertrofie segmentară, scolioză, pseudoartroză, defecte cardiace;

• funcţionale: convulsii, tulburări în vorbire şi în procesul de învăţare, hipertensiune arterială, deficit intelectual;

• neoplazii.

Screeningul pentru complicaţiile structurale şi funcţionale poate fi efectuat prin control clinic bianual.

Modificările maligne pot apărea în toate tipurile de neurofibroame. Riscul pentru neurofibrosarcom este de 5%. Durerea, creşterea dimensiunii tumorale, deficitul local neurologic sunt semne de transformare malignă.

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire 

Posibilităţile de tratament sunt reduse; s-a încercat tratament cu ketotifen pentru rata de apariţie şi descreştere a neurofibroamelor dar cu rezultate slabe.

• Tratament chirurgical în cazul tumorilor.

• Tratament ortopedic al fracturilor

• Tratamentul hipertensiunii arteriale (aceasta apare în 3 situaţii: boala reno-vasculară, tumori secretante de compuşi vasoactivi, coarctaţie de aortă)

• Educaţie specială

Nu sunt semne de laborator, nici detalii histologice şi ultrastructurale în leziunile primare care să poată fi utilizate ca şi criterii de diagnostic.